Пятница, 15.12.2017, 17:56
Приветствую Вас Гость | Регистрация | Вход

Кафедра инфекционных болезней БГМУ

Главная » 2014 » Ноябрь » 3 » Неврологические поражения, вызванные реактивацией varicella zoster virus без высыпаний
22:28
Неврологические поражения, вызванные реактивацией varicella zoster virus без высыпаний

Резюме

Реактивация варицелла зостер вируса (VZV) из латентной формы в ганглиях человека обычно вызывает герпес зостер (опоясывающий лишай), который характеризуется болью, распространяющейся по определенным сегментам (дерматомам), и сыпью. Зостер инфекция часто сопровождается синдромом хронической боли (постгерпетическая невралгия или PHN), так же как менингитом, менингоэнцефалитом, церебеллитом, изолированным  параличом черепно-мозговых нервов, что вызывает офтальмоплегию или синдром Рамсея Ханта (RHS), множественными параличами черепно-мозговых нервов (полиневрит черепно-мозговых нервов); васкулопатией, миелопатией и  различными нарушениями глаз воспалительного характера, основным из которых является прогрессирующий некроз периферической части сетчатки (PORN). Важно, что реактивация VZV может вызывать хроническую корешковую боль без сыпи  (зостер без герпетических высыпаний, или zoster sine herpete), так же как и все неврологические нарушения, о которых было сказано выше. Многообразные неврологические и глазные нарушения, вызванные VZV в отсутствие сыпи, становятся сложной задачей для практикующего врача. Проявление при этих условиях меняется от острого к подострому и хроническому.  Вирусологическое подтверждение требует демонстрации ДНК VZV методом ПЦР в цереброспинальной жидкости или в мононуклеарных клетках крови, или наличия анти-VZV антител (Ig G) в цереброспинальной жидкости или анти-VZV антител (Ig M) в цереброспинальной жидкости или сыворотке.

1 Введение

Варицелла Зостер вирус – альфа-герпес вирус, тропный исключительно к нервной ткани человека. После первичной инфекции, вызывающей ветряную оспу, вирус переходит в латентную форму в ганглиях черепно-мозговых  нервов, ганглиях задних корешков (чувствительных) и автономных ганглиях, расположенных вдоль всей нейрональной оси. Спустя годы, так как клеточный иммунитет к VZV снижается из-за возраста или иммуносупрессии, а также у онкологических пациентов,  у пациентов со СПИДом, или с трансплантированными органами, VZV реактивируется, вызывая зостер (опоясывающий лишай), синдром, характеризующийся болью и везикулезной сыпью на эритематозном основании, которые захватывают 1-3 дерматома. Из-за того, что VZV переходит в латентную форму в любом ганглии, зостер может развиться на любом участке тела. У большинства пациентов исчезновение кожных проявлений сопровождается уменьшением болей и полным разрешением боли за 4-6 недели. Тем не менее, зостерная инфекция часто сопровождается синдромом хронической боли (постгерпетическая невралгия), так же как менингитом, менингоэнцефалитом, церебеллитом, изолированным  параличом черепно-мозговых нервов, что вызывает офтальмоплегию или синдром Рамсея Ханта (RHS), множественными параличами черепно-мозговых нервов (полиневрит черепно-мозговых нервов); васкулопатией, миелопатией и  различными нарушениями глаз воспалительного характера, основным из которых является прогрессирующий некроз периферической части сетчатки (PORN).  Существенно то, что реактивация VZV может вызывать хроническую корешковую  боль  без сыпи (зостер без герпетических высыпаний, или zoster sine herpete), так же, как и все неврологические нарушения, перечисленные выше – что и является объектом внимания этой главы.

2 Zoster sine herpete

Понятие зостерной инфекции без сыпи само по себе не ново, изначально оно было предложено в качестве нозологической единицы Видалем (1907), который описал 38-летнего мужчину с болью, распространяющуюся по области груди, гиперестезией, дилятированным левым зрачком, мононуклеарным плеоцитозом в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ)  и отрицательной реакцией Вассермнана на сифилис. Серологические тесты на VZV были не представлены. Вебером (1916) позже были описаны два пациента с сегментарной болью и слабостью, у которых в конечном счете развились проявления герпеса на лице и теле. В последующих исследованиях  zoster sine herpete были описаны 120 пациентов,  у которых была боль по типу «герпес-зостерной», без сыпи, в дерматоме, находящимся дистальнее от того, где сыпь была распространена (Льюис, 1958). Исследование ЦСЖ выявило умеренный мононуклеарный плеоцитоз, с чем чаще сталкиваются у пациентов с зостер-инфекцией, но серологические исследования выполнены не были.

О первом серологическом подтверждении zoster sine herpete было доложено врачом, у которого на протяжении 16 дней сохранялась острая боль в области иннервации тройничного нерва, ассоциированная с ростом комплемент-связанных антител к VZV от 1:8 на 15-ый день до 1:128 на 32-ой день без возрастания антител к вирусу простого герпеса (HSV) (Истон 1970). Позже (1998) Шотт доложил о 4-х пациентах, у которых годы спустя после зостер-инфекции в зоне тройничного нерва развилась боль без высыпаний  в той же зоне; но, к сожалению, ни  одному из пациентов не было проведено вирусологическое исследование.  Вирусологического подтверждения zoster sine herpete не было до 2-х случаев с пациентами 62 и 66 лет, с болью, распространяющейся в проекции грудных корешков, которая длилась годами, без признаков сыпи. Интенсивные поиски системного или злокачественного заболевания  привели к отрицательному результату. В ЦСЖ была обнаружена ДНК VZV, а не HSV, у первого пациента спустя 5 месяцев после начала боли, а у второго - спустя 8 месяцев (Гилден и соавторы, 1994). После постановки диагноза, оба пациента были успешно пролечены внутривенным назначением ацикловира. Третье вирусологическое подтверждение случая zoster sine herpete с грудным распространением, персистирующего на протяжении нескольких лет, включало демонстрацию частой фибрилляцию потенциалов, зона которых была ограничена постоянно болезненными грудными сегментами (Амели-Лефонд и соавторы, 1996). В этом случае у пациента не наступило улучшения на фоне лечения ацикловиром внутривенно и фамцикловира орально.

Несмотря на то, что zoster sine herpete уже утвержден в качестве нозологической единицы, его распространенность станет известна лишь тггда, когда большее число пациентов, страдающих продолжительной корешковой болью, будут обследоваться вирусологически.  Исследование должно включать как ПЦР для выделения ДНК VZV из ЦСЖ и мононуклеаров крови, так и поиск антител к VZV в ЦСЖ. Последние, даже в отсутствие ДНК VZV, могут быть нужными для подтверждения диагноза васкулопатии и миелопатии, вызванных VZV без сыпи (Гилден и соавторы 1998). Серологический анализ на антитела к VZV не имеет диагностической ценности у пациентов с длительной болью, потому что подобные антитела персистируют у всех взрослых людей на протяжении всей жизни, и присутствие антител к различным гликопротеинам и негликозилированным пептидам VZV варьирует (Вафаи и соавторы 1988). Zoster sine herpete по сути является поражением периферической нервной системы (ганглиорадикулопатии), вызванным VZV без сыпи.  VZV также вызывает заболевание ЦНС без сыпи (описано ниже). В Университете Колорадо, в Медицинской Школе, мы обнаружили больше случаев зос теринфекции без сыпи в ЦНС, чем в периферической нервной системы.

3 Прегерпетическая невралгия

Существование ганглионита без высыпаний поддерживается корешковой болью, предваряющей герпес, так называемой прегерпетической невралгией. Нами были изучены 6 пациентов,  у которых боль началась за 7-100 дней и локализовалась как в области дерматомов, на которых позже проявилась сыпь, так и на тех, где сыпи не было (Гилден и соавторы 1991). У двоих пациентов в конце концов развилась распространенная зостерная инфекция с такими неврологическими осложнениями, как зостер-паралич и фатальный зостер-энцефалит; оба принимали пролонгированные стероидные препараты в низких дозах. Третий случай прегерпетической невралгии развился у пациента с предшествующей карциномой с метастазами (в анамнезе), а четвертый – у пациента с ранним эпизодом плечевого неврита. В двух случаях основного заболевания не было. Дальнейшее документирование случаев прегерпетической невралгии  определит, является ли очевидная  связь с терапией стероидами и развитием серьезных осложнений статистически значимой. 

4 Менингит/ менингоэнцефалит

Менингит характеризуется головной болью, лихорадкой и ригидностью мышц шеи. Дополнительное ухудшение высших когнитивных функций, нарушение сознания  или его заторможенность указывают на лежащую в основе вовлеченность паренхимы головного мозга (энцефалит). VZV-ассоциированная вовлеченность ЦНС без высыпаний была подтверждена интратекальным синтезом антител к VZV у двоих пациентов с асептическим менингитом (Мартинез-Мартин и соавторы 1985), а затем еще у 4-х пациентов с асептическим менингитом (Эчеваррия и соавторы 1987), и у одного пациента с острым менингоэнцефалитом (Вардаль и соавторы 1987). Поэл и соавторы (1995) доложили о пациенте с менингоэнцефалитом без сыпи, чья ЦСЖ содержала ДНК VZV, а Манкарди и соавторы (1987) описали пациента с энцефаломиелитом без сыпи, у которого в ЦСЖ были обнаружены антитела к VZV. Большинство недавних случаев VZV-ассоциированного менингита с гипогликорахией и без сыпи развивались у иммунокомпетентных женщин (Хабиб и соавторы 2009).

5 Синдром Рамсея Ханта

Строгое определение синдрома Рамсея Ханта (CРХ) – это периферический паралич лицевого нерва, сопровождающийся эритематозной везикулярной сыпью на ушной раковине (ушной зостер) или в области рта.  СРХ вызывается VZV. У некоторых пациентов развивается периферический паралич лицевого нерва без сыпи в области уха или рта, ассоциированный с четырехкратным возрастанием антител к VZV или наличием ДНК VZV в коже ушной раковины, мононуклеарах крови, жидкости среднего уха или слюне (Хато и соавторы 2000). В исследовании 32 пациентов с изолированным периферическим параличом лицевого нерва, Мураками и соавторы (1998) определили СРХ и zoster sine herpete у 6 из них (19%), основываясь на 4-х кратном увеличении титра антител к VZV в крови; у 4-х из этих 6 пациентов была обнаружена ДНК VZV методом ПЦР при изучении соскобов  кожи коленчатого узла. В дальнейшем Морган и Натвани (1992) обнаружили, что 9,3%  пациентов с параличом Белла продемонстрировали сероконверсию к VZV, а Терада и соавторы (1998) обнаружили, что кровяные мононуклеары  4-17  пациентов с параличом Белла были положительны на ДНК VZV, определяемой методом ПЦР. Таким образом, у небольшой доли пациентов с параличом Белла (идиопатический периферический паралич лицевого нерва) диагностируется zoster sine herpete.

6 Полиневриты черепно-мозговых нервов

Здесь представлены множественные примеры полиневритов черепно-мозговых нервов, вызванных VZV. Первое сообщение было о 70-летнем мужчине, у которого отмеалась сероконверсия к VZV в течение острого заболевания (Майо и Бусс 1989). В другом сообщении описывался 43-летний мужчина с острым полиневритом черепно-мозговых нервов, у которого появились антитела к VZV в ЦСЖ, но не к другим герпес-вирусам, ни к повсеместно распространенным парамиксовирусам, ни к тогавирусам (Осаки и соавторы, 1995). Оба мужчины являлись иммунокомпетентыми. VZV-индуцированные полинериты черепно-мозговых нервов без сыпи были также описаны у пациента с вовлеченностью 9, 10 и 11 пар нервов и верхнешейных корешков, и с антителами к VZV в спинномозговой жидкости (Фунакава и соавторы 1999).      

7 Церебеллит

В то время как мозжечковая атаксия (неустойчивость с или без тремора) хорошо известна как потенциальный фактор осложнения ветряной оспы в детском возрасте (Коннолли и соавторы 1994), есть одно сообщение о ребенке, у которого развилась атаксия за пять дней до появления ветряночных высыпаний (Дэнгонд и соавторы 1993). Вирусологически задокументированный случай VZV-ассоциированного церебеллита без сыпи был у 66-летнего мужчины, в ЦСЖ которого на момент презентации случая был выявлен умеренный лимфоцитарный плеоцитоз и ДНК VZV; спустя 3 недели в его ЦСЖ были обнаружены антитела IgG к VZV, а дополнительные анализы выявили интатекальный синтез антител IgG к VZV (Рацка и соавторы 2006). Второй случай острого церебеллита, вызванного VZV в отсутствие высыпаний произошел у иммунокомпетентной женщины средних лет; вирусологический анализ ЦСЖ выявил ДНК VZV  и антитела к VZV класса IgG (Мосес и соавторы 2006 г). Первым ключом, который подсказал необходимость проведения вирусологических исследований, стал анамнез пациента – перенесенная в раннем детском возрасте ветряная оспа.  Интересно, что у многих пациентов, у которых развился зостер до 60 лет, в анамнезе была ветряная оспа, перенесенная в возрасте до 4-х лет (Какуру и соавторы 1998, Чиаппини и соавторы 2002).  Причина, по которой рано перенесенная ветряная оспа предрасполагает к раннему зостеру, продолжает оставаться неизвестной, но это напоминает другое наблюдение: многие пациенты с подострым склерозирующим панэнцефалитом, хроническим летальным энцефалитом, вызванным вирусом кори, перенесли корь до 2-х летнего возраста.

8 Васкулопатия

Транзиторные ишемические атаки и очговый неврологический дефицит  не являются редкостью после реактивации VZV. Первичный летальный случай прогрессирующей васкулопатии длительностью 314 дней у иммунокомпетентного 73-летнего пациента (Case Records of the Massachusetts General Hospital; Case 5-1995) был подтвержден вирусологически как вызванный VZV (Гилден и соавторы 1996). Ноэм и соавторами в 1998 г. было  доложено о другом случае VZV-ассоциированной васкулопатии без сыпи с ее вирусологическим подтверждением. Kleinschmidt-DeMasters et al. (1998) описали ВИЧ-положительного пациента с фатальным энцефаломиелитом и некротизирующим васкулитом без сыпи, патологоанатомически подтвержденным как вызванный VZV. В прошлые два десятилетия было описано множество случаев VZV-васкулопатии без сыпи. На самом деле самое большое исследование вирусологически подтвержденных случаев VZV-васкулопатии выявило, что более чем у трети пациентов сыпь не развивалась. Даже в случае вирусологически подтвержденного инфаркта спинного мозга, вызванного VZV, сыпи не развивалась в течение 3-х дней после начала миелопатии (Орм и соавторы 2007).

9 Миелопатия

Острая VZV-миелопатия обычно характеризуется параличом нижних конечностей и недержанием мочи и кала, что происходит при отсутствие сыпи. Геллером  и соавторами в  1990 впервые был описан 31-летний иммунокомпетентный мужчина, у которого развился поперечный миелит с частичным восстановлением. Заболевание было признано как вызванное VZV, основываясь на появление в ЦСЖ антител. В дальнейшем мы столкнулись с 2-мя случаями с VZV-миелопатией при отсутствии сыпи (Гилден и соавторы 1994). У первого пациета спустя 5 месяцев после миелопатии развился зостер, когда в ЦСЖ  были обнаружены VZV-антитела методом ПЦР. У второго, не менее примечательного пациента, миелопатия развилась на фоне острой зостерной инфекции. Миелопатия разрешилась, но спустя 6 месяцев рецидивировала.  Спустя 5 месяцев после рецидива миелопатии  в ЦСЖ пациента были обнаружены не только ДНК VZV, но и антитела к VZV. В другом случае рецидива миелопатии в ЦСЖ были обнаружены антитела IgG к VZV с уменьшенным количеством антител IgG в крови во время рецидива и при отсутствии сыпи (Гилден и соавторы 2009). В целом, спектр VZV-миелопатий является широким, варьирующим от острых до хронических и редко рецидивирующих.

10 Глазные нарушения

В литературе описывают множественные офтальмологические нарушения воспалительного характера, вызванные VZV при отсутствии сыпи.  VZV является основной причиной PORN.  Было описано множество случаев PORN, вызванных VZV при отсутствии сыпи   (Friedman et al. 1993; Galindez et al. 1996). Случай тяжелой персистирующей глазной боли был определен как вызванный VZV, основываясь на выявлении ДНК VZV в назальных и конъюнктивальных мазках (Goon et al. 2000). Другие случаи, включающие паралич третьей пары черепно-мозговых нервов  (Hon et al. 2005),), ретинальный перифлебит (Noda et al. 2001), увеит (Akpel and Gottsch 2000; Hon et al. 2005), иридоциклит (Yamamoto et al. 1995) и дискоидный кератит (Silverstein et al. 1997), все проявляющиеся без сыпи, были подтверждены как вызванные VZV.

11 Примечательные случаи VZV инфекции без высыпаний

Два примечательных случая VZV инфекции заслуживают внимания. Первый и самый яркий пример VZV инфекции нервной системы – случай у 77-летнего пациента с Т-клеточной лимфомой и без зостерной сыпи в анамнезе, у которого развился мененгорадикулит корешков черепно-мозговых нервов  и конского хвоста, он умер спустя 3 недели после начала неврологического заболевания; патологоанатомически и вирусологически было подтверждено, что заболевание было вызвано VZV (Дуэленд и соавторы, 1992). Аутопсия выявила геморрагические воспалительные  повреждения с включениями Коудри А в мозговых оболочках и нервных корешках, распространяющиеся от корешков черепно-мозговых  нервов до конского хвоста. Точно такие же повреждения присутствовали и в веществе головного мозга, хотя и с меньшей протяженностью. Антиген VZV и его ДНК,  но не вирус простого герпеса, цитомегаловирус или его ДНК были найдены в поврежденных тканях на всем протяжении нейрональной оси.   Таким образом, VZV должен быть включен в дифференциальную диагностику при остром энефаломиелите-радикулопатии, особенно при доступности антивирусной терапии.

Второй случай -  иммунокомпетентная 45-летняя женщина с 13-месячным онемением правой половины лица и болью в области иннервации верхнечелюстной ветви правого тройничного нерва, которая носила характер «вспышек молнии». Вначале онемение присутствовало на области между носом и скуловой костью, и легкое прикосновение к правой лобной области вызывало боль (аллодинию) в области всего лица.  Неврологическое обследование выявило потерю поверхностной чувствительности в области иннервации верхнечелюстной ветви правого тройничного нерва.  Моторная функция нерва и роговичный рефлекс были в норме. В ЦСЖ плейоцитоза не было. Исследование мозга с помощью КТ и МРТ показало норму. Пациентке был назначен невронтин, 900 мг трижды в день, но ее боль усиливалась. Спустя год, и КТ и МРТ показали гомогенную растущую массу на основании мозга справа, в области узла тройничного нерва размерами  0,9*0,9*2 см. В анамнезе пациентки не было упомянуто о зостерной инфекции с сыпью. Опухоль была удалена хирургическим путем. Патологоанатомическое и вирусологическое исследование массы узла тройничного нерва подтвердили VZV-ассоциированный хронический ганглиолит в стадии обострения (Хевнер и соавторы, 2003).

12 Системные заболевания, вызванные реактивацией VZV без сыпи

Росс и соавторы (1980) представили случай смертельного некроза печени, вызванного VZV у 64-летней женщины. Она перенесла спленэктомию за 14 месяцев до смертельного гепатита. Посмертный диагноз основывался на характерных патологических изменениях печени, обнаружении посредством электронной микроскопии вирионов герпес вируса в клетках печени и серологическом доказательстве недавней VZV инфекции. Было сообщено о фульминантном смертельном диссеминированиии VZV инфекции без высыпаний у 8-летней девочки, перенесшей химиотерапию по поводу лейкемии; вирус присутствовал в крови, легких, почках и красном костном мозге (Грант и соавторы, 2002). Несмотря на то, что у обеих пациентках иммунная система была истощена, эти случаи подтверждают существовании диссеминированной мультиорганной VZV инфекции при отсутствии сыпи.

 

13 Субклиническая реактивация VZV

Все сообщения, представленные выше, поддерживают мысль о том, что VZV может вызывать неврологические и системные заболевания без характерной зостерной сыпи. VZV также реактивируется субклинически. Лингман и соавторы (1986) продемонстрировали субклиническую реактивацию у 19 из 73 (26%) реципиентов красного костного мозга, установленную на основании пятикратного возрастания титров VZV-специфических антител или появлении вновь специфического лимфопролиферативного ответа на VZV-антиген. Только у 2 из 19 пациентов с реактивацией VZV были видимые симптомы: у одного была транзиторная лихорадка, а у другого развился гепатит одновременно с  возрастанием титров антител к VZV. Серологический анализ также определил VZV как причину необъяснимой лихорадки у 3 из 9 пациентов с метастатическим раком груди ( Rasoul-Rockenschaub et al. 1990). Вдобавок, VZV реактивируется субклинически (без боли или сыпи) у астронавтов (Мехта и соавторы, 2004), также распространяясь (Корс и соавторы, 2008), скорее всего отражая  транзиторное стресс-индуцированное угнетение клеточного иммунитета к VZV (Тэйлор и Дженни, 1992). Важно то, что асимптоматическое распространение человеческого нейротропного альфагерпес вируса не ограничивается VZV, вирусы HSV-1 ((Kaufman et al. 2005) и HSV-2 (Koelle et al. 1992) также показывают субклиническую реактивацию.  В конечном итоге, ДНК VZV была обнаружена в слюне пациентов с зостерной инфекцией на множественных дерматомах (Мехта и соавторы 2008), что позволяет предположить, что спонтанная реактивация VZV произошла не только из коленчатых ганглиев, но также из ганглиев, отвечающих за дерматомы, на которых были проявления зостерной инфекции. Обнаружение ДНК VZV в слюне таких пациентов обеспечивает вирусологическое объяснение классическим клиническим наблюдениям Левиса (1958), который описывал корешковую боль, распространяющуюся по дерматомам в зонах, отличных от тех, где была сыпь. Такой клинический и вирусологический феномен не удивителен, так как VZV переходит в латентную форму в ганглиях черепно-мозговых, спинных, автономных нервов вдоль всей нейрональной оси.

14 Диагностические исследования

В то время как опоясывающий лишай можно диагностировать визуально, все неврологические осложнения, вызванные реактивацией VZV и протекающие без сыпи, требуют вирусологического подтверждения. Доказательство активной VZV инфекции поддерживается положительными результатами любых из следующих тестов: присутствие IgM к VZV антител в сыворотке или ЦСЖ, или IgG антител в ЦСЖ, или обнаружения ДНК VZV в мононуклеарах крови или ЦСЖ. Так как сыворотка почти всех взрослых людей содержит  IgG антитела к VZV, серологические исследования на IgG антитела к VZV, без проведения других вирусологических исследований, не имеют ценности.  По нашему опыту, самыми диагностически значимыми исследованиями являются те, которые обнаруживают ДНК  или IgG антитела к VZV в ЦСЖ. Намного реже IgМ антитела к VZV обнаруживаются в сыворотке крови или ЦСЖ, и еще более редко обнаружение ДНК VZV в мононуклеарах крови в остром периоде заболевания. Некоторые, но не все клинические лаборатории больниц,  или проводят исследование на IgG антитела к VZV,  или посылают образцы  в другие лаборатории. Так как ДНК VZV была найдена в слюне каждого пациента с зостером в исследовании Мехты и соавторов (2008), возможно, что слюна является ценным источником обнаружения VZV у пациентов с неврологическими заболеваниями и при отсутствии сыпи. До сих пор определенное вирусологическое подтверждение требовало исследования крови и ЦСЖ на ДНК VZV и антител к VZV класса M или G. Трудной задачей для врача продолжает оставаться установление диагноза вовремя, когда терапия эффективна.

Источник: Gilden D. et al. Curr Top Microbiol Immunol. 2010 ; 342: 243–253. 

Подготовила: Разницына Ольга, 

637 группа, лечебный факультет

Категория: Клиника инфекционных заболеваний | Просмотров: 3218 | Добавил: Nikita1984 | Рейтинг: 5.0/1
RSS

Статистика

Поиск

Друзья сайта

  • Кафедра инфекционных болезней в Контакте
  • Кафедра инфекционных болезней в Facebook
  • Гепатологический центр "Балтас"
  • Атлас визуальных феноменов кафедры инфекционных болезней БГМУ
  • Система дистанционного образования БГМУ (Moodle)
  • Школа антимикробной терапии
  • Консультативный центр БГМУ "Профессор"
  • Официальный сайт БГМУ
  • Antibiotic.ru
  • Биометрика - сайт для сторонников доказательной медицины
  • Категории

    Противомикробная терапия [14]
    Патогенетическая терапия [9]
    Иммунология и вакцины [4]
    Новости кафедры [250]
    Диагностика инфекционных заболеваний [5]
    Клиника инфекционных заболеваний [7]
    Этиология инфекционных заболеваний [7]
    ВИЧ/СПИД [2]
    Журнальный клуб [12]

    Архив записей